两大试验为唐氏综合征患者带来一抹曙光
时间:2017-12-08

  唐氏综合症患者的两项主要试验带来了一丝曙光 - 新闻 - 科学网

  我不认为我的女儿错过任何东西,生活本身是真棒。但现在,我第一次觉得我的女儿有生命的希望。

  Brian Skotko(左)希望帮助唐氏综合症患者的正常化和独立生活。来源:麻省总医院

  布赖恩·斯科特(Brian Skotko)仍然生动地记得,他第一次得到了唐氏综合症的照顾和支持,当时他是一名男生,发现他的姐姐克里斯汀患有唐氏综合症,而患有21号染色体的患者的唐氏综合症被称为21染色体(即在减数分裂过程中,21号染色体不分裂,21号染色体上的受精卵为3号,而在正常情况下为2号),这种疾病可导致高水平的畸形,包括学习障碍,精神发育迟滞和残疾Skotko说:我目睹了一个患有额外染色体的孩子的成长,我发现患者不仅要与疾病作斗争,还要与生命环境作斗争。

  随着时间的流逝,斯科特对姐姐病因变得更加好奇,后来成为医学遗传学家,作为麻省总医院唐氏综合症项目的副主席,他希望推翻深层次的理解由疾病引起的认知障碍是复杂的并需要永久性医疗的疾病。

  今年春天,Skotko和其他研究人员共同进行了两项重要的药物试验,旨在缓解唐氏综合症患者的一些智力低下症状,一些研究者将这种化合物针对唐氏综合征和阿尔茨海默病患者的血液,可能会损伤大脑,另一些人则注意到抑制性神经递质系统减弱了唐氏综合征患者的大脑活动。这两项试验都有不寻常的挑战,包括招募足够数量的唐氏综合征患者作为研究对象并获得知情同意。 Skotko说,如果药物试验成功,这些患者将有更大的独立生活的机会。

  尽管在药物检测方面取得了一些进展,但一些实验室正在追求一个更激进的目标:从根本上治疗唐氏综合征,一方面试图控制胎儿脑部的发育,使其恢复到正常水平。另一方面,研究人员希望通过抑制额外21号染色体的基因表达来发现唐氏综合征的病因。虽然唐氏综合症的早期干预存在许多挑战,但是,波士顿塔夫茨大学说:“这是一个可以实现的目标。

  1946年,着名儿科医生本杰明·斯普罗克(Benjamin Spock)公开宣布,所有唐氏综合症儿童都应立即入院,因为如果病儿难以适应社会生活,其安置和安置是父母和其他正常儿童的最佳选择。斯波克的观点包含了唐氏综合症无法治愈的深层思想,患者的症状不能缓解,难以融入社区。

  在大多数情况下,唐氏综合征是由于人类21号染色体最短的精子或卵子形成,或两者的结合不能导致成功分离。一旦卵子受精,三个21号染色体将在每个细胞中分离,而不是在正常情况下分离两个。科学家们认为,在胎儿发育过程中,这种额外的染色体会造成体内过多的基因,从而破坏蛋白质与其他化学物质之间的微妙平衡。

  在Spock入院的建议中,大多数唐氏综合症患儿都生活在青春期,由于先天性心脏病,免疫功能缺陷和白血病等遗传疾病引起的各种健康问题,如今许多患者生活在中年,这种巨大的改善是由于医学上的进步,例如抗生素的开发和心脏瓣膜替代物的出现,其更好地治疗智力迟钝,学习障碍,语言障碍和记忆障碍的患者。

  位于伊利诺斯州芝加哥的非营利组织Down Syndrom Research Group的遗传学家和生物学家罗伯特·舍恩(Robert Schoen)相信,自从Spock提出收容计划以来,唐氏综合症患者最重要的进步不是医学进步,而是社会包容。目前,唐氏综合症患者上学,就业,受保护不受歧视等基本人权保障,舒恩认为社会正面临着患者的待遇。 Schoen说:我认为今天的患者家长已经不再满足于社会的接受和宽容,而是试图为他们的孩子找到更多的权利。

  舍恩的想法与22岁的唐氏综合症患者的母亲伊莱恩·柴松(Elaine Chaisson)完全吻合,后者与马萨诸塞州的儿子布莱恩(Brian)住在一起。布莱恩被法律认定为盲人,是该国第一位留在该国的学生高中时,尽管有重大的精神和身体残疾,Chaisson承认,她的儿子需要额外的帮助在学校,有时让她感到筋疲力尽,融入社会是非常困难的Brian。Chaisson说:布赖恩的同学不想来来去去与他在一起,但他有能力应付这种情况。

  当Chaisson听说Skotko在马萨诸塞州总医院进行唐氏综合征临床试验时,他们立即接受了儿子的申请。 Brian加入了两个较小的实验总共约24名患者是为阿尔茨海默氏病而设计的,参与者需要服用一种名为鲨肌醇或ELND005的药物,一种从椰子树等植物中提取的糖醇。研究人员发现,ELND005能够破坏阿尔茨海默病患者大脑中积累的淀粉样神经元斑块。由位于都柏林的生物技术公司Elan进行的进一步测试显示,ELND005还能降低肌醇水平。肌醇是一种形成神经元并导致认知障碍的化学物质。

  唐氏综合症患者脑中的肌醇水平异常高,这在海马(记忆和学习能力的区域)中尤其突出。大约75%的人在步入40多岁后出现阿尔茨海默病样神经病变和痴呆症状,大概是因为他们从过量的21号染色体基因中获得了过量的淀粉样蛋白前体蛋白。尽管ELND005本来不是用于治疗唐氏综合症引起的大脑发育缺陷,伊兰认为,通过降低肌醇水平,药物增加神经元的传播,并防止神经突起斑块的形成。

  虽然目前的研究只能评估药物对学习,记忆和语言技能的短期影响,但Chaisson希望药物能帮助她的儿子避免痴呆症。尽管布莱恩在血液检查等临床试验中遇到了很多困难,但最终还是决定参加实验。 Chaisson说:Brian知道他的身体有问题,他想治好这个问题。

  斯科特希望这种药物能够帮助布莱恩缓解认知问题,但是他也承认自己对这个试验有着复杂的心情。他通过他的妹妹和数百名唐氏综合症患者了解到,绝大多数患者从此幸福地生活,尽管他们与正常人不同。 Skotko说:唐氏综合症患者既有学术成就,也有事业成功,并且非常擅长。

  比安奇说:但是如果现在的药物临床试验不能治疗唐氏综合征的成年人,这表明病人成年后有治愈的希望,成年之后,病人的大脑比一般人小20%平均而言,具有较少的神经元和神经元间连接的问题;受损最严重的区域包括前额叶皮层中的海马和小脑,前者负责计划等高级认知技能,后者负责协调运动和学习技能以及注意力和语言能力。

  马萨诸塞大学医学院的细胞生物学家Jeanne Lawrence和他的研究小组推出了一项新的技术,将使21号染色体沉默。他们将一个名为XIST的基因插入额外的染色体21中.XIST基因通常位于X染色体上,将两条X染色体中的一条附在一个女人身上。 XIST基因创建了RNA长链,就像保护膜一样覆盖染色体,从而防止额外的21号染色体完成基因转录。

  XIST基因插入法在唐氏综合征患者身体机能障碍研究中具有重要意义。科学家可以通过激活或关闭21号染色体功能来建立药物对照试验。然而,劳伦斯承认,将这种方法应用于人类还是一个遥远的问题。技术问题不会太长。儿童特别是胎儿的基因组手术将引发一系列的道德和伦理问题。

  尽管如此,还是有很多人报名参加Skotko临床试验。去年夏天,当Lawrence的实验首次公开发表时,Skotko的助手,临床护士Mary Ellen McDonough说:“我们需要处理许多复杂的情况并向公众进一步解释实验。

  对于Mary Beth Rattey来说,Rattey听到Lawrence的实验时哭了起来,Rattey回忆说:当我听到车载电台的消息时,我大哭起来,然后把车停在路边,Rattey的女儿Genevieve,是一个唐氏综合症病人,经常到劳伦斯教授的人类遗传学课上,和其他医科学生讨论这个病情,所以在实验开始之前,他们已经学到了一些实验的进展,拉提说:不是马上帮助患者,而是为今后治疗唐氏综合征提供重要数据,这本身就是一件令人愉快的事情。我不认为我的女儿错过任何东西,生活本身是真棒。但现在,我第一次觉得我的女儿有生命的希望。 (段辛涔)

  “中国科学”(2014-03-03第3版国际)